A Síndrome VEXAS é uma doença autoinflamatória rara, descrita pela primeira vez em 2020, que vem mudando a forma como médicos compreendem quadros persistentes de inflamação sistêmica em adultos. O grande desafio é que ela pode se parecer com diversas doenças reumatológicas, dermatológicas e hematológicas, o que pode atrasar o diagnóstico.
Antes da identificação da mutação no gene UBA1, muitos pacientes eram acompanhados por anos com diagnósticos como policondrite recidivante, vasculites, síndrome de Sweet, síndrome mielodisplásica, febres recorrentes sem causa definida ou doenças inflamatórias de difícil controle.
Hoje, compreender a Síndrome VEXAS é essencial para ampliar o olhar sobre pacientes adultos que apresentam inflamação persistente, alterações no sangue, tromboses, lesões cutâneas e manifestações sistêmicas sem explicação clara.
O que é a Síndrome VEXAS?
A Síndrome VEXAS é uma doença hematoinflamatória do adulto. Esse termo ajuda a explicar uma característica central da condição: ela envolve, ao mesmo tempo, o sistema imunológico e a medula óssea. Por isso, o paciente pode apresentar inflamação intensa e alterações hematológicas, como anemia macrocítica, plaquetopenia, alterações da medula óssea e associação com síndrome mielodisplásica.
Ela é classificada como uma doença autoinflamatória porque decorre de uma ativação inadequada do sistema imune inato. Diferente das doenças autoimunes clássicas, nas quais anticorpos ou linfócitos atacam estruturas do próprio organismo, as doenças autoinflamatórias envolvem uma resposta inflamatória exagerada, muitas vezes com febre, dor, lesões de pele e elevação persistente de marcadores inflamatórios.
Na prática clínica, a VEXAS deve ser lembrada quando um adulto apresenta manifestações inflamatórias recorrentes ou persistentes, especialmente quando associadas a alterações no hemograma, trombose, sintomas de vasculite ou inflamação de cartilagens.
O que significa VEXAS?
| Letra | Significado | Explicação |
| V | Vacuoles | Vacúolos observados em células precursoras da medula óssea. |
| E | E1 enzyme | Enzima E1, relacionada à ativação da ubiquitina. |
| X | X-linked | Gene UBA1 localizado no cromossomo X. |
| A | Autoinflammatory | Processo autoinflamatório com ativação persistente do sistema imune. |
| S | Somatic | Mutação somática, adquirida ao longo da vida. |
Esse último ponto merece destaque: a Síndrome VEXAS não costuma ser uma doença hereditária clássica. A mutação não está presente desde o nascimento em todas as células do corpo. Ela surge ao longo da vida em células hematopoiéticas, que dão origem a células do sangue e do sistema imunológico.
Como a Síndrome VEXAS surge? O papel do gene UBA1
A Síndrome VEXAS é causada por mutações somáticas no gene UBA1, localizado no cromossomo X. Esse gene codifica uma enzima chamada E1, essencial para o sistema ubiquitina-proteassoma, um mecanismo celular responsável por marcar proteínas que precisam ser recicladas, reguladas ou degradadas.
De forma simplificada, a ubiquitinação funciona como um sistema de controle de qualidade das proteínas. Quando esse processo é prejudicado, há alteração no funcionamento celular, ativação inflamatória persistente e maior liberação de mediadores inflamatórios.
Na VEXAS, esse desequilíbrio afeta especialmente células do sistema imune e da medula óssea. Isso ajuda a explicar por que a doença pode causar manifestações sistêmicas, febre recorrente, vasculites, lesões cutâneas, tromboses e alterações hematológicas ao mesmo tempo.
Por envolver uma mutação adquirida em células do sangue, a síndrome também se aproxima do conceito de doenças clonais hematológicas. Essa característica torna fundamental a participação de diferentes especialidades na investigação e no acompanhamento.
Quem pode desenvolver a Síndrome VEXAS?
A Síndrome VEXAS é mais frequentemente diagnosticada em homens acima dos 40 ou 50 anos. A predominância masculina está relacionada ao fato de o gene UBA1 estar localizado no cromossomo X. Como homens possuem apenas um cromossomo X, alterações nesse gene podem ter impacto mais evidente.
Apesar disso, mulheres também podem ser acometidas, especialmente em situações como mosaicismo, alterações cromossômicas ou perda preferencial do cromossomo X saudável em determinadas linhagens celulares. À medida que os testes genéticos se tornam mais acessíveis e a doença se torna mais conhecida, novos perfis clínicos têm sido descritos.
A prevalência real ainda está em investigação. Como a síndrome foi descrita recentemente, é provável que muitos casos tenham sido classificados anteriormente como outras doenças inflamatórias ou hematológicas.
Principais sintomas da Síndrome VEXAS
Os sintomas podem variar bastante entre os pacientes. Alguns apresentam manifestações predominantemente reumatológicas; outros chegam à investigação por alterações no sangue, lesões de pele, tromboses ou inflamações recorrentes sem causa definida.
· Febre recorrente ou persistente sem causa infecciosa identificada.
· Cansaço intenso, perda de peso e mal-estar prolongado.
· Elevação persistente de marcadores inflamatórios, como PCR, VHS e ferritina.
· Dor e inflamação articular.
· Inflamação de cartilagens, especialmente orelha, nariz ou vias aéreas, semelhante à policondrite recidivante.
· Lesões cutâneas inflamatórias, incluindo quadros compatíveis com síndrome de Sweet ou eritema nodoso.
· Vasculites ou manifestações semelhantes a vasculites.
· Tromboses venosas ou arteriais.
· Anemia macrocítica, plaquetopenia ou outras alterações no hemograma.
· Associação com síndrome mielodisplásica ou outras condições hematológicas.
Um ponto essencial é o padrão de persistência e recorrência. Um sintoma isolado não define a doença. A suspeita aumenta quando diferentes manifestações se acumulam, especialmente em pacientes adultos com inflamação sistêmica, alterações hematológicas e baixa resposta a tratamentos convencionais.
Sinais de alerta: quando pensar em VEXAS?
Atenção especial quando houver associação de:
• Homem acima dos 40 ou 50 anos com inflamação persistente.
• Febre recorrente sem infecção comprovada.
• PCR, VHS ou ferritina elevados de forma persistente.
• Anemia macrocítica ou citopenias no hemograma.
• Policondrite, vasculite, síndrome de Sweet ou tromboses recorrentes.
• Diagnóstico prévio de síndrome mielodisplásica associado a sintomas inflamatórios.
• Uso prolongado ou dependência de corticoide para controle dos sintomas.
• História de múltiplos diagnósticos inflamatórios sem explicação unificadora.
Quais doenças podem estar associadas à Síndrome VEXAS?
Uma das razões pelas quais a Síndrome VEXAS é tão desafiadora é sua capacidade de se apresentar como diferentes doenças já conhecidas. Muitos pacientes recebem inicialmente diagnósticos reumatológicos, dermatológicos ou hematológicos antes da confirmação da mutação em UBA1.
É importante esclarecer que essas associações não significam que todos os pacientes terão todas essas doenças. Elas representam manifestações, fenótipos ou diagnósticos clínicos já descritos em pacientes com VEXAS e devem ser interpretadas dentro do contexto clínico individual.
Manifestações reumatológicas associadas
As manifestações reumatológicas são muito importantes porque muitas vezes são as primeiras a chamar atenção. A inflamação pode acometer vasos, cartilagens, articulações e tecidos diversos, levando a quadros semelhantes a doenças inflamatórias sistêmicas.
| Condição descrita | Por que importa na investigação |
| Policondrite recidivante | Inflamação recorrente de cartilagens pode ser uma das apresentações mais sugestivas, especialmente em adultos com alterações hematológicas. |
| Poliarterite nodosa e vasculites | Quadros de inflamação vascular podem ocorrer e simular vasculites primárias. |
| Arterite de células gigantes | Sintomas compatíveis em idosos exigem avaliação cuidadosa quando há sinais hematológicos associados. |
| Vasculites associadas ao ANCA, vasculite por IgA e vasculite crioglobulinêmica | Podem fazer parte do espectro de apresentação ou do diagnóstico diferencial. |
| Doença de Behçet | Úlceras, inflamação sistêmica e manifestações vasculares podem gerar sobreposição clínica. |
| Polimialgia reumática, artrite reumatoide e espondiloartrites | Dor, rigidez e inflamação articular podem levar o paciente inicialmente à reumatologia. |
| Dermatomiosite e lúpus eritematoso sistêmico | Podem ser considerados no diagnóstico diferencial de manifestações sistêmicas e cutâneas. |
| Doença relacionada ao IgG4 e sarcoidose | Entram na investigação de inflamação multissistêmica persistente. |
Manifestações dermatológicas associadas
As lesões de pele estão entre os achados mais relevantes na Síndrome VEXAS. Em alguns pacientes, podem surgir antes do diagnóstico hematológico ou antes da suspeita de doença autoinflamatória.
| Manifestação dermatológica | Como pode aparecer |
| Síndrome de Sweet | Lesões inflamatórias dolorosas, febre e elevação de marcadores inflamatórios. |
| Poliarterite nodosa cutânea | Lesões relacionadas a inflamação de vasos da pele. |
| Foliculite pustulosa eosinofílica | Lesões foliculares inflamatórias que podem confundir a avaliação inicial. |
| Eritema nodoso | Nódulos dolorosos, geralmente em membros inferiores, associados a inflamação sistêmica. |
| Lúpus túmido | Lesões cutâneas que podem lembrar doenças autoimunes dermatológicas. |
Manifestações hematológicas associadas
As alterações hematológicas são centrais na Síndrome VEXAS. Muitos pacientes apresentam anemia macrocítica, citopenias e alterações na medula óssea. A presença de uma doença hematológica associada a inflamação sistêmica persistente deve aumentar a suspeita clínica.
| Condição hematológica | Relevância clínica |
| Síndrome mielodisplásica | Uma das associações hematológicas mais importantes; pode preceder ou acompanhar a manifestação inflamatória. |
| Mieloma múltiplo | Condição clonal hematológica que pode coexistir em alguns pacientes descritos. |
| MGUS | Gamopatia monoclonal de significado indeterminado; pode aparecer durante a investigação hematológica. |
| Linfocitose monoclonal de células B | Achado clonal que reforça a necessidade de avaliação hematológica. |
| Leucemia mieloide crônica | Descrita em relatos e revisões como associação possível. |
| Mielofibrose | Outra condição hematológica relatada no espectro de apresentações. |
O papel das alterações hematológicas
Entre os achados laboratoriais, a anemia macrocítica merece atenção. Ela ocorre quando as hemácias apresentam volume aumentado, frequentemente identificado pelo VCM elevado no hemograma. Em pacientes com inflamação persistente, febre recorrente e manifestações sistêmicas, esse achado pode ser uma pista importante.
A medula óssea pode apresentar vacúolos em células precursoras, característica que ajudou a compor o nome da síndrome. No entanto, a presença ou ausência desse achado precisa ser interpretada por especialistas, e o diagnóstico definitivo depende da confirmação molecular da mutação em UBA1.
Por isso, VEXAS é uma condição que exige diálogo entre diferentes áreas, como Imunologia, Reumatologia, Hematologia, Dermatologia, Pneumologia e Genética.
Como é feito o diagnóstico da Síndrome VEXAS?
O diagnóstico começa pela suspeição clínica. Isso significa reconhecer um conjunto de sinais que, quando aparecem juntos, indicam que a Síndrome VEXAS deve entrar na investigação.
Os exames podem variar conforme o caso, mas geralmente incluem avaliação clínica detalhada, hemograma completo, marcadores inflamatórios, ferritina, função hepática e renal, investigação de autoimunidade e vasculites, exames de imagem quando indicados, estudo da medula óssea e teste genético para mutações no UBA1.
| Etapa | Objetivo |
| História clínica | Entender duração, recorrência, padrão das febres, infecções, tromboses, lesões cutâneas e tratamentos prévios. |
| Exame físico | Avaliar pele, articulações, cartilagens, linfonodos, sinais respiratórios e vasculares. |
| Hemograma | Identificar anemia macrocítica, plaquetopenia ou outras citopenias. |
| PCR, VHS e ferritina | Avaliar atividade inflamatória sistêmica. |
| Avaliação hematológica | Investigar síndrome mielodisplásica e outras alterações da medula óssea. |
| Teste genético UBA1 | Confirmar a presença da mutação somática associada à síndrome. |
Diagnóstico diferencial: com o que VEXAS pode ser confundida?
Por ser uma síndrome multissistêmica, VEXAS pode ser confundida com várias doenças. A diferença está na combinação de manifestações inflamatórias, hematológicas e genéticas.
| Doença ou grupo | Ponto de atenção |
| Policondrite recidivante | Quando associada a anemia macrocítica, febre recorrente ou síndrome mielodisplásica, VEXAS deve ser considerada. |
| Vasculites sistêmicas | Vasculite com marcadores inflamatórios persistentes e alterações hematológicas exige investigação ampliada. |
| Síndrome de Sweet | Lesões cutâneas recorrentes associadas a febre e citopenias podem ser uma pista importante. |
| Síndrome mielodisplásica | Quando há inflamação sistêmica associada, pode haver doença hematoinflamatória. |
| Doença de Still do adulto | Febre, ferritina elevada e inflamação podem gerar sobreposição clínica. |
| Infecções crônicas ou neoplasias | Devem ser descartadas conforme o quadro clínico, antes de atribuir sintomas à VEXAS. |
Existe tratamento para Síndrome VEXAS?
Ainda não existe uma abordagem única e definitiva para todos os pacientes com Síndrome VEXAS. O tratamento deve ser individualizado, considerando gravidade, órgãos acometidos, presença de síndrome mielodisplásica, risco trombótico, idade, comorbidades e resposta a terapias anteriores.
Muitos pacientes apresentam resposta inicial a corticoides, mas podem desenvolver dependência ou recorrência dos sintomas ao tentar reduzir a dose. Por isso, terapias poupadoras de corticoide e medicamentos direcionados vêm sendo estudados e utilizados em contextos específicos.
| Estratégia terapêutica | Observação |
| Corticoides | Podem controlar inflamação, mas o uso prolongado exige cuidado pelos efeitos adversos. |
| Imunossupressores convencionais | Podem ser considerados, embora a resposta seja variável. |
| Biológicos e terapias-alvo | Medicamentos direcionados a vias inflamatórias, como IL-6 ou JAK, podem ser avaliados em casos selecionados. |
| Azacitidina | Pode ser considerada especialmente quando há síndrome mielodisplásica associada. |
| Transplante de células-tronco hematopoiéticas | Pode ser opção em casos graves e selecionados, após avaliação especializada rigorosa. |
| Acompanhamento multidisciplinar | Fundamental para monitorar inflamação, sangue, trombose, pulmões, pele e qualidade de vida. |
Nenhuma dessas opções deve ser interpretada como indicação individual. A escolha do tratamento depende de avaliação médica especializada e de critérios clínicos, laboratoriais e hematológicos.
Por que o diagnóstico precoce faz diferença?
O diagnóstico precoce pode reduzir anos de incerteza, evitar tratamentos inadequados, orientar a investigação hematológica e permitir acompanhamento mais direcionado. Também ajuda o paciente e a família a compreenderem que diferentes sintomas podem fazer parte de uma mesma condição.
Além disso, reconhecer a doença permite monitorar complicações importantes, como tromboses, alterações pulmonares, progressão hematológica e efeitos do tratamento. Em doenças raras, nomear corretamente o diagnóstico é um passo fundamental para o cuidado.
Quando procurar uma Alergista e Imunologista?
A avaliação com Alergista e Imunologista pode ser importante quando há suspeita de doença autoinflamatória, febres recorrentes, inflamação persistente, imunidade alterada, manifestações multissistêmicas ou histórico de doenças raras/imunológicas. No contexto da Síndrome VEXAS, o olhar imunológico ajuda a integrar sintomas que, muitas vezes, parecem desconectados.
O acompanhamento pode envolver outros especialistas, especialmente Reumatologia e Hematologia. A condução multidisciplinar é uma das bases do cuidado em pacientes com doenças complexas e raras.
Perguntas frequentes sobre Síndrome VEXAS
1. Síndrome VEXAS é hereditária?
Na maioria dos casos, não. A síndrome decorre de uma mutação somática, adquirida ao longo da vida, em células hematopoiéticas. Isso a diferencia de doenças genéticas hereditárias clássicas.
2. VEXAS é uma doença autoimune?
Ela é mais bem definida como uma doença autoinflamatória. A inflamação ocorre por ativação inadequada do sistema imune inato, embora possa se parecer com doenças autoimunes em alguns pacientes.
3. Quem tem maior risco de desenvolver VEXAS?
Homens acima de 40 ou 50 anos representam o grupo mais frequentemente descrito. Mulheres também podem ser acometidas, mas são menos comuns e geralmente envolvem situações genéticas específicas.
4. Quais sintomas mais chamam atenção?
Febre recorrente, inflamação persistente, lesões cutâneas, policondrite, vasculite, tromboses, anemia macrocítica e alterações na medula óssea são achados relevantes.
5. Qual exame confirma o diagnóstico?
A confirmação é feita pela identificação de mutação somática no gene UBA1, geralmente por teste genético em amostra de sangue ou medula óssea, conforme orientação especializada.
6. VEXAS pode ser confundida com outras doenças?
Sim. Ela pode se parecer com policondrite recidivante, vasculites, síndrome de Sweet, doença de Behçet, lúpus, síndrome mielodisplásica e outras condições inflamatórias ou hematológicas.
7. Existe cura para VEXAS?
Ainda não há uma cura simples aplicável a todos os casos. O tratamento é individualizado e pode envolver controle da inflamação, manejo hematológico e terapias específicas em casos selecionados.
8. Corticoide resolve a doença?
O corticoide pode controlar sintomas em muitos pacientes, mas não necessariamente modifica a causa da doença. Além disso, o uso prolongado exige monitoramento cuidadoso.
9. VEXAS é câncer?
VEXAS não é classificada simplesmente como câncer. Entretanto, pode estar associada a alterações clonais e doenças hematológicas, como síndrome mielodisplásica, o que exige avaliação especializada.
10. Qual especialista procurar?
A investigação pode envolver Imunologia, Reumatologia, Hematologia, Dermatologia e outras áreas. Em casos suspeitos, o ideal é procurar uma equipe com experiência em doenças inflamatórias complexas e doenças raras.
Conclusão
A Síndrome VEXAS representa uma das descobertas mais importantes dos últimos anos na interface entre Imunologia, Reumatologia e Hematologia. Ao conectar inflamação sistêmica persistente, mutações somáticas no gene UBA1 e alterações hematológicas, ela oferece uma explicação para quadros que antes pareciam desconectados.
Para o paciente, a mensagem principal é: sintomas recorrentes, inflamação persistente e alterações no sangue merecem investigação cuidadosa. Nem todo caso será VEXAS, mas reconhecer os sinais de alerta pode fazer diferença no caminho diagnóstico.
A avaliação especializada é essencial para interpretar exames, excluir diagnósticos diferenciais e conduzir cada caso de forma individualizada e segura.
| Orientação final ao paciente• Este conteúdo tem finalidade educativa e não substitui consulta médica.• A suspeita de Síndrome VEXAS deve ser avaliada por profissionais especializados.• Cada caso precisa de análise clínica, laboratorial e, quando indicado, genética. |
Sobre a Dra. Natasha R. Ferraroni
A Dra. Natasha R. Ferraroni é médica especialista em Alergia e Imunologia, com ampla atuação na investigação de doenças imunológicas, doenças raras e erros inatos da imunidade.
• CEO do Instituto Ferraroni
• Presidente da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia – DF (2023/2024)
• CRM 13.749-DF | RQE 11230
Seu trabalho é voltado para o diagnóstico preciso, acompanhamento individualizado e atualização científica constante, buscando oferecer aos pacientes acesso às mais modernas abordagens da imunologia clínica.
Se você apresenta sintomas persistentes ou possui dúvidas sobre alterações do sistema imunológico, procure uma avaliação especializada com sua alergista e imunologista de confiança.